Игра повествует о третьем этапе войны между террористической организацией «Братство Нод» и международными вооружёнными силами ГСБ (оригинальное название Global Defense Initiative (GDI) «Глобальная Защитная Инициатива»).
Действие игры разворачивается в 2047 году, когда после 17-летнего перерыва Братство Нод внезапно начинает полномасштабные боевые действия. Взорвав орбитальную станцию «Филадельфия» и лишив ГСБ в одночасье всей верхушки командования, Братство Нод под предводительством своего харизматического лидера Кейна начинает наступление на позиции ГСБ на всех фронтах.
Так начинается третья часть легендарной игры Command & Conquer. Тем временем тиберий продолжает распространяться, заражая все новые и новые области. Карта Земли разделена на зоны, различающиеся степенью пригодности к жизни. 20 % поверхности планеты — синие зоны. Это территории, которые были практически не подвержены воздействию тибериума и не пострадали от боевых действий. Здесь живут 20 % населения Земли, и эти зоны охраняются силами ГСБ. Желтые зоны, в которых проживает остальное население планеты, покрывают 50 % территории Земли. Эти районы значительно заражены тибериумом, сильно истощены непрерывными войнами последних времен, и активность Братства НОД в них велика.
В жёлтых зонах, ещё не всё потеряно — есть возможность очистить зону от влияния тибериума, превратив её в синюю. Таким образом был очищен город Штутгарт. В красных зонах из-за высокой концентрации тибериума жизнь человека невозможна.
Из-за затишья последних лет интересы ГСБ стали постепенно сдвигаться из военных областей в экологию и способы борьбы с распространением тибериума. Недавние опыты показали что тибериум можно разрушать концентрированными звуковыми волнами. В будущем, это может позволить очистить даже красные зоны от этого вещества.
ГСБ с помощью Тацита продолжают пытаться избавить мир от тиберия, но с другой стороны они нуждаются в нём, чтобы поддержать свою экономику. Борьба ГСБ с тибериумом может лишить Братство Нод получаемой из тибериума энергии и остановить их военное развитие. Кроме того у Кейна свои планы относительно тиберия — тибериумное оружие.